Một lộ trình tổng hợp toàn phần bất đối xứng mới của (+)- và (−)-limaspermidine đã được thiết kế và báo cáo, sử dụng các sản phẩm cộng đóng vòng Diels−Alder giữa 3,5-dibromo-2-pyrone và tert-butyl acrylate nguyên liệu ban đầu. Lộ trình này sử dụng amid hóa C−H thơm nội phân tử được xúc tác bởi Pd và phản ứng imino-Diels−Alder để xây dựng các hợp phần chìa khóa indoline và indolizidine trên lõi cyclohexane trung tâm, cho phép tổng hợp đơn giản, trực tiếp cả (+)- và (−)-limaspermidine.
Các β-keto ester vòng bảy cạnh để hình thành vòng C và nhóm methoxycarbonyl tại C-16 của phân tử ervatamine đã được thiết kế và tổng hợp thành công thông qua quá trình mở vòng và α-hydroxymethyl hóa của 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one. Cấu trúc và đặc tính của chúng được xác định dựa trên phổ ¹H NMR, ¹³C NMR, HSQC, HRMS và phép đo góc quay cực riêng. Những kết quả này là cơ sở để chúng tôi tiếp tục hướng tới tổng hợp thành công phân tử ervatamine.
Một phương pháp mới, thuận tiện để tổng hợp các dẫn xuất bis(indolyl)methane từ các hóa chất tương đối rẻ và có sẵn trên thị trường như indole và aldehyde trong quy trình one-pot sử dụng chất xúc tác dị thể Ga-MCM-41-SO₃H. Đáng chú ý, việc sử dụng chất xúc tác này đã tạo ra các sản phẩm với hiệu suất rất cao (lên đến 98%) trong điều kiện nhẹ nhàng và chất xúc tác được phát hiện là ổn định và có thể tái sử dụng, vẫn giữ được hoạt tính xúc tác cao ngay cả sau năm lần thử nghiệm. Điều thú vị là hai alkaloid Arsindoline A và Turbomycine B đã được tổng hợp thành công khi sử dụng chất xúc tác này. Những phát hiện này cho thấy rằng Ga-MCM-41-SO₃H có thể là một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn cho các chất xúc tác đồng thể axit truyền thống trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất bis(indolyl)methane, mang lại một số lợi thế bao gồm dễ tách và tái sử dụng, độ ổn định cao và độc tính thấp.

- Chúng tôi đã đưa ra một lộ trình tổng hợp toàn phần bất đối xứng mới tạo thành cả (+)- và (−)-limaspermidine, đi từ nguyên liệu ban đầu là 3,5-dibromo-2-pyrone và tert-butyl acrylate. Thủy phân este tert-butyl thành acid carboxylic và tách chiral thông qua sự hình thành các muối diastereomeric với quinine đã mang lại sự bất đối xứng cần thiết cho quá trình tổng hợp. Các biến đổi tiếp theo, bao gồm amid hóa C−H thơm nội phân tử được xúc tác bởi Pd và phản ứng imino-Diels−Alder để xây dựng tiểu đơn vị indoline và các vòng D và E, tương ứng, đã đạt đến thành công trong quá trình tổng hợp toàn phần của (+)-limaspermidine tự nhiên và đối quang của nó (−)-limaspermidine.
- Chúng tôi đã thiết kế và tổng hợp các β-keto ester vòng bảy cạnh để hình thành vòng C và nhóm methoxycarbonyl tại C-16 của phân tử ervatamine thông qua quá trình mở vòng và α-hydroxymethyl hóa của 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one. Cấu trúc và đặc tính của chúng được xác định dựa trên phổ ¹H NMR, ¹³C NMR, HSQC, HRMS và phép đo góc quay cực riêng. Những kết quả này là cơ sở để chúng tôi tiếp tục hướng tới tổng hợp thành công phân tử ervatamine.
- Chúng tôi đã báo cáo một ứng dụng tiềm năng của vật liệu Ga-MCM-41-SO₃H như một chất xúc tác dị thể mới, hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất bis(indolyl)methane với hiệu suất cao trong điều kiện êm dịu. Điều thú vị là hai alkaloid Arsindoline A và Turbomycine B đã được tổng hợp thành công khi sử dụng chất xúc tác này. Đáng chú ý là chất xúc tác được phát hiện là bền trong không khí và có thể tái chế, vẫn giữ được hoạt tính xúc tác ngay cả sau sáu chu kỳ. Những kết quả này cho thấy rằng vật liệu Ga-MCM-41-SO₃H có thể là một chất xúc tác thay thế đầy hứa hẹn cho các chất xúc tác đồng nhất axit thông thường trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất bis(indolyl)methane, mang lại một số ưu điểm bao gồm dễ tách và tái sử dụng, độ ổn định cao và độc tính thấp. Chất xúc tác Ga-MCM-41-SO₃H có thể dứng dụng trong hệ thống dòng chảy có thể mở ra những cơ hội mới cho quá trình tổng hợp thực tế các loại thuốc và hợp chất hoạt tính sinh học, khiến nó trở thành một công cụ có giá trị trong quá trình phát triển các quy trình hóa học và dược phẩm bền vững hơn.

*** Sản phẩm cụ thể giao nộp:

- Các bài báo đã công bố (liệt kê):
1. Oh S-H, Oh J-Y, Vo NB, Ngo QA, Kovalenko V, Cho C-G. Asymmetric Formal Total Syntheses of (+)- and (−)-Limaspermidine from Chirally Resolved 2-Pyrone Diels–Alder Cycloadducts via Aromatic C–H Amidation and Imino-Diels–Alder Reaction. The Journal of Organic Chemistry. 2024. doi:10.1021/acs.joc.4c01696.
2. Dang V. Do, Van T. H. Nguyen, Nguyen Tuan Linh, Thanh Son Le, Vo Ngoc Binh, Hien Nguyen, Cheon-Gyu Cho, Tran Quang Hung, Tuan Thanh Dang, Quoc Anh Ngo. Efficient Synthesis of Bis(indolyl)methane Derivatives on Heterogeneous Ga-MCM-41-SO₃H Catalyst under Mild Condition. ChemistrySelect. 2024. Doi: 10.1002/slct.202403150.
3. Vo Ngoc Binh, Cho Cheon-Gyu and Ngo Quoc Anh. Synthesis and characterization of seven-membered β-keto esters as building blocks towards ervatamine synthesis. Hnue Journal of Science, Natural Sciences. 2023, 68 (3), 75-81. doi: 10.18173/2354-1059.2023-0062.

- Đào tạo: Đào tạo 01 cử nhân (đã bảo vệ thành công)
Tên học viên: Trịnh Thu Hà
Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
Cơ sở đào tạo: Trường Hoá và Khoa học Sự sống, Đại học Bách Khoa Hà Nội.
Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất pyrazolo[4,3-b] indole mới;
Năm bảo vệ: 2024