Thông tin Đề tài

Tên đề tài Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư của các dẫn chất 4-aza-podophyllotoxin
Mã số đề tài CT0000.03/22-23
Cơ quan chủ trì (Cơ quan thực hiện) Viện Hoá học
Thuộc Danh mục đề tài Chủ tịch Viện giao
Họ và tên TS. Nguyễn Hà Thanh
Thời gian thực hiện 01/01/2022 - 31/12/2023
Tổng kinh phí 1000 triệu đồng
Xếp loại Đạt loại A
Mục tiêu đề tài
- Tổng hợp được một số dẫn chất chứa khung 4-aza podophyllotoxin bằng phản ứng đa thành phần.
- Đánh giá hoạt tính chống ung thư của một số hợp chất 4-aza podophyllotoxin tổng hợp được.
Kết quả chính của đề tài

- Tổng hợp thành công 6 hợp chất 4-aza-podophyllotoxin có chứa khung dị vòng ở vòng E 5a-f từ phản các phản ứng domino bốn thành phần (hiệu suất đạt 32 – 50%), và các phản ứng domino ba thành phần (hiệu suất đạt 64 – 83%).
- Tổng hợp thành công 17 hợp chất 4-aza-podophyllotoxin có chứa các nhóm hút đẩy điện tử trên vòng phenyl E 11a-q, hiệu suất các phản ứng đạt 68 – 89%.
- Tổng hợp thành công 13 hợp chất N-arylated-dihydrobenzo[g]quinoline-5,10-dione 16a-m, hiệu suất các phản ứng đạt 69 – 86%.
- Tổng hợp 8 hợp chất chứa khung phenazine và -butyrolactone 8’a-h, hiệu suất các phản ứng đạt 62 – 80%.
- Tổng hợp 5 hợp chất 13’a-e từ các dẫn xuất phenylglyoxal hydrate, hiệu suất các phản ứng đạt 62 – 75%.
- Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của 44 hợp chất tổng hợp được trên các dòng tế bào ung thư: KB, HepG2, A549 (hoặc LU-1), MCF7. Kết quả cho thấy 27/44 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư khảo sát, trong đó 16 hợp chất thể hiện hoạt tính mạnh với giá trị IC50 trên một số dòng tế bào ung thư khảo sát thấp hơn chất chuẩn ellipticine trong phép thử đồng thời. Ngoài ra, độc tính của hợp chất tổng hợp được trên dòng tế bào phôi thận người 293 (Hek-293) cũng được đánh giá. Kết quả chỉ ra, 6 hợp chất tiềm năng 5c, 11h, 11j, 11k, 16i, và 16m thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào Hek-293 thấp hơn khoảng 10 đến 200 lần so với một số dòng tế bào ung thư. Các hợp chất 8’a-h mặc dù không thể hiện khả năng gây độc tế bào, nhưng chúng sở hữu hoạt tính kháng viêm tiềm năng với khả năng ức chế sự hình thành nitric oxide mạnh hơn so với đối chứng L-NG-monomethyl arginine citrate (L-NMMA).
- Bước đầu đã chứng minh cơ chế chống ung thư của các hợp chất podophyllotoxin-naphthoquinone 11j, 11k là bắt giữ pha G2/M của chu kỳ tế bào, kích hoạt enzyme caspase-3/7 và quá trình apoptosis. Thêm vào đó, cơ chế ức chế tubulin của hai hợp chất này cũng đã được đề xuất thông qua mô phỏng docking phân tử.
- Kết quả của đề tài đã được công bố trên 5 tạp chí khoa học quốc tế SCIE, góp phần hỗ trợ đào tạo 01 nghiên cứu sinh, đào tạo 01 thạc sỹ, đào tạo 02 cử nhân.

Những đóng góp mới

Đề tài đã nghiên cứu tổng hợp thành công các dẫn xuất 4-aza-podophyllotoxin bằng phản ứng đa thành phần. Các hợp chất tổng hợp được đã được đánh giá hoạt tính kháng ung thư thông qua đánh giá khả năng gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư như KB, HepG2, A549 (hoặc LU-1), MCF7, sử dụng phương pháp MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazoliumbromid). Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng, một số hợp chất tổng hợp được thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tiềm năng, một số dẫn chất còn thể hiện khả năng gây độc tế bào vượt trội so với chất đối chứng ellipticine. Hai hợp chất 11j, và 11k với hoạt tính gây độc cao nhất trên dòng tế bào LU-1 (IC50 < 50 nM) đã được nghiên cứu thêm về khả năng kháng ung thư bằng cách sử dựng phương pháp phân tích tế bào theo dòng chảy (flow cytometry) và phương pháp docking phân tử. Hai hợp chất tiềm năng 11j, và 11k đã thể hiện khả năng gây độc tế bào thông qua việc bắt giữ chu kỳ tế bào phụ thuộc vào nồng độ ở pha G2/M, kích hoạt caspase-3/7 và apoptosis. Hơn nữa, các nghiên cứu docking phân tử cho thấy sự tương tác quan trọng của hai hợp chất đối với vị trí gắn colchicine của tubulin. Những kết quả này cho thấy các hợp chất 4-aza-podophyllotoxin, đặc biệt là hai hợp chất 11j, và 11k rất đáng được nghiên cứu sâu hơn nhằm phát triển các tác nhân chống ung thư tiềm năng mới.
Bên cạnh đó, đề tài cũng đã nghiên cứu tổng hợp hợp chất 8’a-h thông qua phản ứng “one-pot” hai bước bốn thành phần. Tất cả các hợp chất 8a-h đều thể hiện khả năng kháng viêm thông qua ức chế sự sản xuất nitric oxide (NO) mạnh hơn so với chất đối chứng L-NG-monomethyl arginine citrate (L-NMMA).  Các hợp chất 8a-h rất đáng được nghiên cứu sâu hơn để ứng dụng làm các tác nhân kháng viêm mới. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chứng minh rằng tình trạng viêm có thể dẫn đến khối u, do đó, thông qua khả năng kháng viêm hiệu quả, các hợp chất này có thể có tiềm năng giúp ngăn ngừa sự hình thành khối u.

Ảnh nổi bật đề tài
1709621503489-1.nguyenhathanh.png